کشفی که می‌تواند درمان پوکی استخوان را منقلب کند_صبح سریع

یک سوئیچ گیرنده تازه کشف شده که رشد استخوان را افزایش می‌دهد، می‌تواند با تحریک دستگاه استخوان‌سازی بدن با منفعت گیری از یک داروی موثر و حتی نیروی مکانیکی، نحوه درمان پوکی استخوان را منقلب کند.

استئوبلاست‌ها(Osteoblasts) سلول‌های راه اندازی‌دهنده استخوان می باشند. از نظر دیگر، استئوکلاست‌ها(Osteoclasts) سلول‌های استخوانی قدیمی یا صدمه‌دیده را حل و تجزیه (جذب) می‌کنند و فضایی را برای استئوبلاست‌ها فراهم می‌کنند تا بافت جدیدی را در مناطقی که در حال رشد یا نیاز به ترمیم می باشند، تشکیل کنند. پوکی استخوان ناشی از عدم اعتدال بین راه اندازی استخوان و جذب استخوان است.

به نقل از نیو اطلس، یک مطالعه تازه به رهبری دانشگاه لایپزیگ در آلمان، یک تنظیم‌کننده حیاتی راه اندازی استخوان موسوم به «گیرنده متصل به پروتئین ۱۳۳»(GPR133) و راهی برای تحریک آن را شناسایی کرده است که پنجره‌ای را به روی یک استراتژی تازه برای درمان یا پیشگیری از پوکی استخوان باز می‌کند.

همانطور که انتظار می‌رود، رشد استخوان در دوران کودکی و نوجوانی بیشترین شدت را دارد. سپس تا اواخر دهه بیست زندگی، وقتی که طبق معمولً به اوج توده استخوانی می‌رسیم، کند می‌شود. بعد از این، تراکم استخوان برای مدتی به حالت ثابت می‌رسد، قبل از این که عموماً بعد از ۵۰ سالگی، تجزیه استخوان از راه اندازی استخوان پیشی بگیرد و کم کم با افزایش سن، تراکم استخوان افت یابد.

گیرنده‌های متصل به پروتئین (GPCRs) که در سطوح سلولی یافت خواهد شد، می‌توانند به گفتن سوئیچ‌های مولکولی در نظر گرفته شوند. هنگامی که یک مولکول سیگنال دهنده به GPRC متصل می‌شود، یک پروتئین G فعال می‌شود که به نوبه خود، تشکیل هر تعداد مولکول مطلب‌رسان ثانویه را اغاز می‌کند. فعال شدن یک پروتئین G واحد می‌تواند بر تشکیل صدها یا حتی هزاران مطلب‌رسان ثانویه و این چنین بر فرآیندهای گوناگون سلولی و عملکردهای فیزیولوژیکی تأثیر بگذارد.

تحقیقات قبلی، «GPR133» را به گفتن یک محرک ژنتیکی بالقوه برای تراکم مواد معدنی استخوان(BMD) در انسان شناسایی کرده است.

«تراکم مواد معدنی استخوان» اندازه‌گیری مقدار مواد معدنی، در درجه اول کلسیم و فسفر در حجم مشخصی از استخوان است و یک شاخص کلیدی برای سلامت استخوان است و BMD پایین می‌تواند خطر شکستگی را به اختصاصی در شرایطی همانند پوکی استخوان افزایش دهد.

نقش دقیق GPR133 در هموستاز استخوان کاملاً اشکار نیست، به این علت محققان از دستکاری ژنتیکی، سنجش‌های مولکولی، تحریک مکانیکی و درمان دارویی برای بازدید مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی تأثیر GPR133 بر تراکم مواد معدنی استخوان منفعت گیری کردند.

موش‌های فاقد ژن GPR133 با حذف ژن GPR133 در سراسر بدن یا به ‌طور خاص در سلول‌های پیش‌ساز که به استئوبلاست‌ها اختلاف می‌یابند، تشکیل شدند. این موش‌ها استخوان‌های نازک‌تر، تراکم مواد معدنی استخوان پایین‌تر و افزایش جذب استخوان را تشکیل کردند که پوکی استخوان را همانند‌سازی می‌کند.

مطالعات با منفعت گیری از سلول‌های بنیادی مشتق از مغز استخوان موش و سلول‌های پیش‌ساز استئوبلاست نشان داد که خاموش کردن GPR133 به این معنی است که استئوبلاست‌ها به درستی کار نمی‌کنند و نمی توانند بالغ شوند یا استخوان بسازند، اما هنگامی ژن فعال شد، سلول‌ها نشانگرهای اختلاف بیشتری تشکیل کردند، پروتئین‌هایی که به ما می‌گویند سلول در حال بلوغ به یک استئوبلاست کاملاً کارآمد است.

محققان با بازدید مسیرهای سیگنال دهنده دریافتند که GPR133 از طریق مسیرهایی (آدنوزین مونوفسفات حلقوی(cAMP) و β-کاتنین) که برای رشد، بازسازی و نگه داری استخوان زیاد مهم می باشند، سیگنال می‌دهد.

آنها این چنین مشاهده کردند که فعال شدن GPR133 حساس به مکانیسم است، به این معنی که به سختی فیزیکی همانند‌سازی شده در آزمایش‌های آزمایشگاهی، همانند کشش یا بارگیری جواب می‌دهد و با یک پروتئین سطح سلولی به نام PTK7 که مطلب‌ها را بین سلول‌های همسایه منتقل می‌کند، تعامل دارد.

محققان با بازدید مسیرهای سیگنال دهنده دریافتند که GPR133 از طریق مسیرهایی (آدنوزین مونوفسفات حلقوی(cAMP) و β-کاتنین) که برای رشد، بازسازی و نگه داری استخوان زیاد مهم می باشند، سیگنال می‌دهد

هنگامی که PTK7 به GPR133 متصل می‌شود، به فعال شدن آن پشتیبانی می‌کند. PTK7 و نیروی مکانیکی با هم تاثییر هم‌افزایی دارند و سیگنالی را تحکیم می‌کنند که به استئوبلاست‌ها پشتیبانی می‌کند تا بالغ شوند و به درستی کار کنند.

در نهایت، محققان یک داروی مولکول کوچک به نام AP503 را آزمایش کردند که به طور انتخابی GPR133 را فعال می‌کند. موش‌های سالم و موش‌هایی با BMD پایین که روزانه AP503 به آنها تزریق می‌شد، تراکم و قوت استخوان بیشتری داشتند. این تزریق‌ها، تحلیل استخوان را در یک مدل موش که پوکی استخوان بعد از یائسگی را پیروی می‌کرد، معکوس کرد. این چنین ترکیب AP503 با ورزش تبدیل یک تاثییر هم‌افزایی شد و راه اندازی استخوان را زیاد تر تحکیم کرد.

پروفسور اینس لیبشر(Ines Liebscher)، نویسنده ارشد این مطالعه از موسسه بیوشیمی رودولف شونهایمر دانشگاه لایپزیگ می‌گوید: اگر این گیرنده به علت تغییرات ژنتیکی مختل شود، موش‌ها علائمی از افت تراکم استخوان را در سنین پایین نشان خواهند داد که شبیه با پوکی استخوان در انسان است. با منفعت گیری از ماده AP503 که اخیراً به گفتن محرک GPR133 شناسایی شده است، ما توانستیم قوت استخوان را در موش‌های سالم و مبتلا به پوکی استخوان به طور قابل توجهی افزایش دهیم.

یک مطالعه قبلی به رهبری لیبشر، با همکاری دانشگاه شاندونگ در چین پیش از این نشان داده می بود که فعال کردن GPR133 با منفعت گیری از AP503، عضلات اسکلتی را تحکیم می‌کند.

دکتر جولیان لمان(Juliane Lehmann)، نویسنده‌ ارشد این مقاله از موسسه‌ بیوشیمی لایپزیگ می‌گوید: تحکیم موازی استخوان که به تازگی نشان داده شده است، بار دیگر پتانسیل بالای این گیرنده را برای کاربردهای پزشکی در جمعیت سالمند برجسته می‌کند.

منفعت گیری از مدل‌های موش به تنهایی، محدودیت مطالعه حاضر است. اگرچه اطلاعات مفیدی اراعه می‌دهد، اما موش‌ها از نظر فیزیولوژی استخوان با انسان متفاوت می باشند. به این علت انتقال به محیط‌های بالینی نیاز به احتیاط دارد.

علاوه بر این، اگرچه AP503 از نظر اختصاصی بودن غربالگری شد، اما ایمنی طویل زمان، اثرات بالقوه خارج از مقصد و نحوه تأثیر بدن انسان بر AP503 بعد از تجویز تا این مدت ناشناخته است و اثرات فعال‌سازی GPR133 بر دیگر بافت‌ها یا سیستم‌های بدن به طور گسترده بازدید نشده است که می‌تواند برای درمان سیستمیک مرتبط باشد.

با این حال، با وجود این محدودیت‌ها، یافته‌های این مطالعه برخی از کاربردهای بالقوه در دنیای واقعی را برجسته می‌کند. GPR133 یک مقصد درمانی امیدوارکننده است که فعال‌سازی آن با داروهایی همانند AP503 می‌تواند کلاس جدیدی از درمان‌های پوکی استخوان را اراعه دهد که به طور بالقوه عوارض جانبی کمتری نسبت به گزینه‌های جاری دارد.

این یافته‌ها این چنین پنجره‌ای را به سوی پزشکی شخصی‌سازی شده می‌گشاید. برخی از افراد به طور طبیعی جهش‌هایی در GPR133 دارند که امکان پذیر آنها را مستعد پوکی استخوان کند. غربالگری این جهش‌ها می‌تواند افراد در معرض خطر را برای درمان زودهنگام یا پیشگیرانه شناسایی کند.

فراتر از درمان پوکی استخوان، GPR133 امکان پذیر کاربردهای گسترده‌تری داشته باشد. از آنجا که در رشد عضلات نیز نقش دارد، می‌تواند به درمان تحلیل رفتن عضلات یا تحلیل استخوان ناشی از بی‌تحرکی یا حتی تحلیل استخوان در فضانوردانی که در معرض جاذبه صفر قرار دارند، پشتیبانی کند.

این مطالعه در مجله Signal Transduction and Targeted Therapy انتشار شده است.